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国家食品药品监督管理局


关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国食药监注[2006]44号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。

　　由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：

　　一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

　　二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。

　　三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。

　　四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。


　　附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○六年二月六日


附件

　　　　　　　　　β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

　　一、一般原则
　　对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
　　（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
　　1、应有充分的立题依据。
　　1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
　　2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
　　3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
　　2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
　　1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
　　2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
　　3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

　　（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
　　1、应有充分明确的增加新配比的理由。
　　2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
　　3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求
　　（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
　　1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
　　2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
　　3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
　　4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
　　5、药效学试验
　　5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
　　5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
　　由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
　　应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
　　为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
　　体外抗菌活性的判断标准与指标：
　　根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
　　5.3体内抗菌试验
　　针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
　　5.4阳性对照药的选择：
　　体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
　　6、毒理试验
　　通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
　　7、临床试验
　　7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
　　（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
　　（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
　　7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
　　7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。

　　（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
　　1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
　　2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
　　3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
　　4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。




广东省惠州市人民政府


关于修改《惠州市东江水质保护管理规定》的决定

惠府〔2009〕76号


各县、区人民政府，市政府各部门、各直属机构：
　　2009年4月13日十届83次市政府常务会议决定对《惠州市东江水质保护管理规定》（惠府〔2001〕116号）作如下修改：
　　一、第三条修改为：“水系各河段水质按《广东省水环境规划》的规定，执行国家《地表水环境质量标准》（GB3838）的相关标准，企业执行广东省《水污染排放限制》（DB44/26）的一级排放标准。”
　　二、全文中的“县（市、区）”修改为“县（区）”。
　　三、第七条中的“工业”二字删除，“城建、市政和公用事业等管理部门”修改为“城乡规划建设、公用事业和市容环境卫生等管理部门”，“计划、财政等经济部门”修改为“发展改革、财政等管理部门”。
　　四、第十四条修改为：
　　“排放水污染物超过国家或者地方规定的水污染物排放标准，或者超过重点水污染物排放总量控制指标的，根据《中华人民共和国水污染防治法》第七十四条的规定，由环境保护行政主管部门按照权限责令限期治理，处应缴纳排污费数额二倍以上五倍以下的罚款。
　　“限期治理期间，由环境保护行政主管部门责令限制生产、限制排放或者停产整治。限期治理的期限最长不超过一年；逾期未完成治理任务的，报经有批准权的人民政府批准，责令关闭。”
　　五、第三十二条修改为：“本规定自公布之日起施行。有效期至2013年12月31日。”
　　本决定自发布之日施行。
　　《惠州市东江水质保护管理规定》根据本决定作相应修改后重新公布。


惠州市人民政府
二○○九年五月十三日


惠州市东江水质保护管理规定
　　第一条 为保护东江水系水质，防治水污染，保障居民生活用水安全，实现水资源的可持续利用，促进现代化建设，根据《中华人民共和国水污染防治法》及其实施细则、《广东省东江水系水质保护条例》、《广东省珠江三角洲水质保护条例》，结合本市的实际，制定本规定。
　　第二条 本规定适用于东江流域惠州市辖区（以下简称“流域”）内的干流、支流、水库、渠道等地表水体和地下水体的水质保护。
　　第三条 水系各河段水质按《广东省水环境规划》的规定，执行国家《地表水环境质量标准》（GB3838）的相关标准，企业执行广东省《水污染排放限制》（DB44/26）的一级排放标准。
　　第四条 流域内市、县（区）和镇（乡）人民政府、街道办事处对辖区内的水环境质量负责，实行水环境质量行政首长负责制。
　　第五条 流域内各级人民政府应从财政中安排专项经费用于水污染防治和水质保护。
　　第六条 流域内各县、区人民政府应定期向上级人民政府和同级人大常委会报告水质保护的情况。
　　第七条 市、县（区）人民政府环境保护行政主管部门对辖区内的水质保护实施统一监督管理。负责监督、检查水污染防治法律法规的执行；组织制订流域水质保护规划和水污染防治计划；组织水质监测、水质管理和监测经费的使用，查处水污染事故。
　　水利、卫生、交通、农业、林业、国土资源、公安、海事、城乡规划建设、公用事业和市容环境卫生等管理部门，按照各自职责，协同环境保护行政主管部门做好水质保护工作。
　　发展改革、财政等管理部门应贯彻环保的各项优惠政策，安排水污染防治资金。
　　第八条 在流域内的单位和个人，有责任保护水系的水质，制止和检举污染损害水环境的行为。造成水污染的单位和个人应承担消除危害和赔偿损失的责任；造成水体严重污染的，应承担法律责任。
　　对保护水系水质有显著成绩的单位和个人，由各级人民政府予以表彰或奖励。
　　第九条 各级人民政府应根据辖区内的地表水环境质量功能区划分情况，采取有效措施保证功能区和边界断面水质符合规定的目标。并把水环境质量功能区所规定的目标，作为本届政府任期内水质保护的目标。
　　第十条 各级人民政府必须把保护饮用水源和防治水污染纳入城镇的建设规划，建设和完善城镇排水管网和污水处理设施。
　　第十一条 新建、扩建、改建直接或者间接向流域水体排放污染物的建设项目和其他水上设施，必须遵守国家、省有关建设项目环境保护规定。
　　建设项目的环境影响报告书（表），必须对建设项目可能产生的水体污染和生态环境的影响作出评价，规定防治的措施，按照规定程序报经有审批权的环境保护部门审查批准。
　　建设项目污染防治设施所需的资金、材料和设备，应与主体工程统筹安排，并做到与主体工程同时设计、同时施工、同时投产使用。
　　第十二条 直接或间接向水体排放污染物的企业事业单位和个体工商户，应按规定如实向当地环境保护行政主管部门申报排污登记，经环境保护行政主管部门核实后，发给排污许可证，实行排放总量控制。
　　水污染物排放许可证管理办法按国家和省的规定执行。
　　第十三条 排污单位必须在排污口安装污水排放计量装置，并保证其正常运行。
　　第十四条 排放水污染物超过国家或者地方规定的水污染物排放标准，或者超过重点水污染物排放总量控制指标的，根据《中华人民共和国水污染防治法》第七十四条的规定，由环境保护行政主管部门按照权限责令限期治理，处应缴纳排污费数额二倍以上五倍以下的罚款。
　　限期治理期间，由环境保护行政主管部门责令限制生产、限制排放或者停产整治。限期治理的期限最长不超过一年；逾期未完成治理任务的，报经有批准权的人民政府批准，责令关闭。
　　第十五条 流域内万人以上城镇应设置生活污水处理设施，各县、区人民政府所在地的城镇必须修建生活污水二级处理设施。城市污水处理率应依时达到上级人民政府规定的要求。
　　第十六条 城市污水集中处理设施按规定向排污者提供污水处理实行有偿服务，向排污者收取污水处理费。污水处理费的收取和使用办法由市人民政府依照国家、省的有关规定另行制定。
　　第十七条 排入城市污水集中处理设施的工业废水，必须达到规定的进水水质标准。
　　第十八条 城市污水集中处理设施运营单位，应保证污水处理设施的正常运行，保证经处理后的污水达到规定的排放标准，对其产生的污泥进行无害化处理或综合利用；加强对出水水质的监测，定期向当地环境保护行政主管部门报告。
　　第十九条 禁止在流域内建设小型化学制浆造纸、制革、电镀、印染、染料、炼油、农药和其他污染严重的企业。
　　在东江干流和主要支流（西枝江、公庄河、沙河）两岸3公里范围内，凡设立开发区、工业区的单位，应对可能产生的水污染和生态环境影响作出评价，其环境影响报告书（表）须报惠州市环境保护行政主管部门审批。
　　第二十条 在东江及支流航行的船舶，必须按规定的时间安装油水分离装置，不得向水体排放或倾倒残油、废油和垃圾。
　　第二十一条 流域内的畜禽养殖场，必须对其产生的粪便等废弃物进行无害化处理，其废水必须经过处理达标后方能排放。
　　第二十二条 在流域沿岸新建港口、码头应设置残油、废油、含油废水和船舶垃圾等废弃物的回收和处理设施。已建港口、码头尚未设置回收和处理设施的，应在本规定颁布之日起一年内建成有关设施。
　　第二十三条 装卸、运输油类及有毒有害物品的船舶，以及利用码头、仓库或容器堆放、贮存上述物品的，应采取防溢、防渗、防漏、防散落等安全措施。
　　禁止在流域水体中清洗装贮过油类及有毒有害物品的车辆、船只、容器。
　　第二十四条 禁止向流域水体排放、倾倒和在河道管理范围内及水库、水塘最高水位线以下滩地和岸坡堆放、贮存、填埋下列物质：
　　（一）含汞、镉、砷、铬、铅、氰化物、黄磷等剧毒物品及其废渣和农药；
　　（二）油类、酸液、碱液和剧毒废液；
　　（三）含放射性物质的废水及固体废弃物；
　　（四）含病原体未经消毒处理达到标准的废水及固体废弃物；
　　（五）工业废渣、城镇生活垃圾和其它废弃物。
　　在河道管理范围外，以及水库、水塘最高水位线以上的陆域堆放、储存、填埋上述物质，必须采取防水、防渗漏、防流失措施，并距离最高水位线水平外延500米以上。
　　禁止在河道管理范围内从事种植、石料加工等生产活动。
　　第二十五条 流域内禁止利用渗井、钻孔、溶洞、裂隙等排放、倾倒含有毒污染物、病原体的污水和其它废弃物。
　　禁止使用无防止渗漏措施的沟渠、池塘输送、贮存上述物质。
　　第二十六条 在流域内开采、冶炼矿产，采石挖沙和开办砖场，必须保护植被，防止水土流失，妥善处理矿渣和其它废弃物，防止污染水体。生产活动终止时，应恢复被破坏的植被。
　　第二十七条 排污单位发生突发性事故，造成或可能造成水体污染时，必须立即采取有效措施，控制和消除污染，同时通报可能受到污染的单位，并迅速向当地环境保护行政主管部门和其它行使环境监督管理权的有关部门报告，协助调查和接受处理。发生重大事故时，环境保护行政主管部门应立即报告同级人民政府，采取强制性的应急措施，并通报受影响或可能受影响地区的人民政府和报告上级人民政府。
　　第二十八条 各县、区人民政府对经批准的生活饮用水地表水源保护区要树立界碑，明确保护范围。
　　第二十九条 违反本规定造成水体污染的，由县级以上环境保护行政主管部门或者行使环境监督管理权的部门，依照《中华人民共和国水污染防治法》及其实施细则、《广东省东江水系水质保护条例》、《广东省珠江三角洲水质保护条例》的有关规定处罚。造成重大水污染事故，构成犯罪的，依法追究刑事责任。
　　第三十条 当事人对行政处罚不服的，可以依法提起行政复议、行政诉讼。
　　第三十一条 各级环境保护行政主管部门和有环境监督管理权部门的工作人员，滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊，造成水体严重污染损害的，由其所在单位或上级主管机关给予行政处分；情节严重，触犯刑律的，由司法机关依法追究刑事责任。
　　第三十二条 本规定自公布之日起施行。有效期至2013年12月31日。